據(jù)悉，印度Therachem Research Meddilab公司近期開發(fā)出了一類新型谷氨酰胺酶1（GLS1）抑制劑，有望在癌癥等GLS1介導(dǎo)的疾病的治療上實(shí)現(xiàn)突破。
谷氨酰胺是谷氨酸的酰胺衍生物。其是血漿中含量非常高的非必須氨基酸，在人體多條增長(zhǎng)促進(jìn)通路中起著非常重要的作用。研究顯示，谷氨酰胺在三羧酸循環(huán)的氧化過程中起著非常重要的作用，同時(shí)，可以做為氮源參與核苷酸以及氨基酸的生物合成。
1927年，科學(xué)家Otto Warburg發(fā)現(xiàn)，相比于正常細(xì)胞，癌細(xì)胞的葡糖糖攝取速度很快。在這種異常機(jī)體活動(dòng)的情況下，糖酵解代謝產(chǎn)生的丙酮酸會(huì)轉(zhuǎn)化成為乳酸，而不是正常情況下的乙酰輔酶A（Acetyl CoA）。Warburg教授當(dāng)時(shí)提出：正是這種異常變化導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生。但最近的研究表明，這種代謝改變僅僅是致癌性突變的結(jié)果而非原因。最近的研究還表明，許多癌癥細(xì)胞是通過谷氨酰胺代謝提供能量來滿足自身快速生長(zhǎng)及增值的需要。這種依耐性也導(dǎo)致這些腫瘤細(xì)胞對(duì)外源性谷氨酰胺水平的變化非常敏感。已有研究證明，谷氨酰胺的代謝在多種特定類型的腫瘤進(jìn)展上起著關(guān)鍵性的作用，而且其可能與抑制的致癌驅(qū)動(dòng)程序（如Myc）有關(guān)。
谷氨酰胺酶是谷氨酰胺代謝成谷氨酸第一步的水解酶。他又兩種異構(gòu)體，即谷氨酰胺酶1（GLS1）和谷氨酰胺酶2（GLS2），最初分別是在腎臟和肝臟中發(fā)現(xiàn)的。后期研究發(fā)現(xiàn)，在人體分布中，GLS1的分布遠(yuǎn)廣與GLS2。GLS1又可分為兩個(gè)變種：腎型谷氨酰胺酶（KGA）及谷氨酰胺酶C（GAC），這兩個(gè)變種都存在于線粒體中。正是由于GLS1與多種腫瘤疾病的進(jìn)展有密切關(guān)系，世界上許多醫(yī)藥工作者一直在尋找更好的GLS1抑制劑來進(jìn)行癌癥等疾病的治療。
為此，Therachem Research Meddilab公司也一直在從事GLS1抑制劑的研究及藥物開發(fā)。圖二就是Therachem Research Meddilab公司的研發(fā)人員通過合成35個(gè)化合物，然后經(jīng)大量活性實(shí)驗(yàn)篩選后得到的活性表現(xiàn)較好的GLS1抑制劑。
Therachem Research Meddilab公司的研發(fā)人員指出，對(duì)于這些GLS1抑制劑的活性測(cè)試主要包括以下幾個(gè)方面：（1）GLS酶活性測(cè)試；（2）GLS細(xì)胞活性測(cè)試；（3）GLS細(xì)胞增殖活性測(cè)試；（4）小鼠移植瘤模型測(cè)試。代表性GLS1抑制劑測(cè)試結(jié)果如上圖三所示，從表中我們可以看出，這些化合物對(duì)GLS1的各項(xiàng)指標(biāo)的抑制作用都較為明顯，尤其是化合物無3,11以及22b。通過這些構(gòu)效關(guān)系研究，研究人員也發(fā)現(xiàn)了以下幾個(gè)規(guī)律：（1）含氮雜環(huán)的含氮數(shù)量及取代位置對(duì)活性影響較大，如化合物1a與化合物3比較；（2）與許多藥物不同，該類分子苯環(huán)上進(jìn)行簡(jiǎn)單的F代，不但不能增加功效，反而會(huì)使分子活性降低，如化合物1a與化合物17a比較;（3）苯環(huán)上給電子基團(tuán)取代有利于該類藥物分子活性，如化合物11、化合物22a活性均較好。
Therachem Research Meddilab公司方面表示，由于開發(fā)進(jìn)展順利，近期這些新型GLS1抑制劑均已獲得美國專利，公司正在積極開展后續(xù)研究，確保這些新型GLS1抑制劑早日上市，造福廣大癌癥患者。
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