多肽類藥物是學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界研究的重要熱點領(lǐng)域。蛋白質(zhì)多肽類藥物相對于傳統(tǒng)小分子類藥物具有更大的作用面積以及生物相容性。但多肽類藥物由于其分子尺寸一般很難穿透細胞膜作用于細胞內(nèi)靶標(biāo)。哈佛大學(xué)的Verdine教授在2000年發(fā)展了基于烯烴復(fù)分解的大環(huán)化學(xué)，通過在線性多肽的特定位置引入環(huán)狀全碳氫側(cè)鏈，穩(wěn)定多肽的a-螺旋構(gòu)象，顯著提高了多肽的穩(wěn)定性和穿透細胞膜的能力，為開發(fā)新一代針對胞內(nèi)蛋白-蛋白相互作用的靶向分子提供了研究基礎(chǔ)。
基于此概念，北大深圳研究生院化學(xué)生物學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院李子剛課題組利用光引發(fā)分子內(nèi)巰基-炔自由基點擊化學(xué)，構(gòu)建出一類新型的烯基硫醚側(cè)鏈體系以穩(wěn)定多肽a-螺旋構(gòu)象。該關(guān)環(huán)化學(xué)反應(yīng)快速并且具有良好的官能團容忍性，同時避免了金屬催化劑的引入，提供了快速構(gòu)建訂書肽的新方法。與此同時，由該方法所構(gòu)建出的針對細胞內(nèi)雌激素受體的多肽抑制劑相比線性多肽具有顯著提高的血清穩(wěn)定性以及細胞膜穿透能力。相對于全碳氫側(cè)鏈體系，烯基硫醚體系具有更低的細胞膜毒性，在一定程度上降低了疏水性多肽潛在的脫靶效應(yīng)。該項研究成果于近期發(fā)表于英國皇家化學(xué)會 《化學(xué)科學(xué)》上。
該工作由李子剛副教授指導(dǎo)，博士研究生田原（第一作者）和課題組各年級研究生合作完成。合作單位包括北京大學(xué)核磁共振中心、清華大學(xué)深圳研究生院以及香港科技大學(xué)。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、深圳市創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計劃項目的支持。
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